NEŽIADUCE ÚČINKY SEMAGLUTIDU A TIRZEPATIDU: ODVRÁTENÁ STRANA MEDAILY ZA VÝNIMOČNÚ ÚČINNOSŤ

Starý lekársky vtip hovorí, že ak výrobca tvrdí, že jeho liek nemá žiadne vedľajšie účinky, je podozrenie, že nemá ani žiadne významné liečebné účinky.

Vysoko účinný liek je často ako dvojsečný meč a jeho racionálne použitie je založené na správnom posúdení prínosu a rizika u konkrétneho pacienta s daným ochorením. V súvislosti s našou témou: jedna vec je zvládnuť vedľajšie účinky semaglutidu u pacienta s cukrovkou 2. typu alebo obezitou III. stupňa (tieto ochorenia majú vysoké riziko komplikácií zo strany kardiovaskulárneho systému a iných extrémne negatívnych dôsledkov na zdravie) a úplne iná vec je vystaviť riziku vedľajších účinkov celkovo zdravého človeka, ktorý sa rozhodol trochu schudnúť z kozmetických dôvodov pomocou „módneho“ lieku. 

Analógy GLP-1/GIP sú lieky na predpis, ktorých použitie musí prebiehať podľa pokynov a pod dohľadom ošetrujúceho lekára, a často aj za účasti ďalších odborníkov – dietológa, psychoterapeuta či športového trénera. To bude jasnejšie, keď sa pozrieme na to, čo je známe o bezpečnostnom profile semaglutidu, tirzepatidu a iných podobných liekov, ako aj o dôsledkoch ich použitia na gastrointestinálny trakt, svalový systém, stav výživy a duševné zdravie.

Štúdium bezpečnosti akéhokoľvek lieku začína v najskorších fázach jeho vývoja, prebieha počas všetkých fáz predregistračných klinických štúdií a pokračuje po uvedení lieku na trh počas jeho používania v reálnej klinickej praxi. Základné údaje o bezpečnosti lieku nájdete v návode na lekárske použitie, kde sú popísané možné vedľajšie účinky, liekové interakcie, príznaky predávkovania, kontraindikácie, osobitné pokyny a bezpečnostné opatrenia.

Pozrime sa na základné informácie o bezpečnosti lieku Ozempic (semaglutid), uvedené v návode na použitie.

Na začiatku návodu sa nachádza takzvané „upozornenie v čiernom rámčeku“, ktoré poukazuje na závažné alebo potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky alebo riziká spojené s používaním lieku. Cieľom takéhoto varovania je čo najviac upriamiť pozornosť zdravotníckych pracovníkov a pacientov, informovať ich o potrebe opatrného používania lieku a sledovania výskytu vedľajších účinkov, upozorniť na riziká, ktoré si vyžadujú dodržiavanie bezpečnostných opatrení. V prípade semaglutidu sa do „čierneho rámčeka“ uvádza informácia o riziku medulárneho karcinómu štítnej žľazy, ktoré vychádza zo štúdií na zvieratách, ktoré ukázali, že u hlodavcov semaglutid spôsobuje vznik nádorov C-buniek štítnej žľazy. Nie je známe, či semaglutid spôsobuje nádory štítnej žľazy, vrátane medulárneho karcinómu, u ľudí, pretože súvislosť medzi týmito nádormi u hlodavcov a ľudí nebola stanovená. Semaglutid je však kontraindikovaný u pacientov s medulárnym karcinómom štítnej žľazy a s anamnézou mnohopočetnej endokrinnej neoplázie (MEN) typu 2, vrátane jej familiárnej formy. Lekár by mal pacienta informovať o potenciálnom riziku vývoja medulárneho karcinómu štítnej žľazy pri používaní semaglutidu a upozorniť ho na možné príznaky nádorov štítnej žľazy (napr. tvorba v oblasti krku, poruchy prehĺtania, dýchavičnosť, trvalá chrapľavosť hlasu).

Ďalšou štandardnou kontraindikáciou je precitlivenosť na semaglutid alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku lieku.

Medzi osobitnými upozorneniami a bezpečnostnými opatreniami týkajúcimi sa semaglutidu sa uvádza:

• Akútna pankreatitída (zápal pankreasu), ktorého prípady boli pozorované u pacientov užívajúcich analógy GLP-1, vrátane semaglutidu, a nutnosť vysadiť liek pri podozrení na pankreatitídu.
• Komplikácie diabetickej retinopatie (poškodenie sietnice oka na pozadí cukrovky), ktoré boli hlásené v klinických štúdiách, a o nutnosti sledovania pacientov s diabetickou retinopatiou v anamnéze. 
• Liek ani injekčnú striekačku nesmú používať viaceré osoby, a to ani pri výmene ihiel.
• Hypoglykémia (znížení hladiny glukózy v krvi), vrátane ťažkej hypoglykémie, ktorej riziko sa zvyšuje pri spoločnom používaní semaglutidu s inými hypoglykemickými liekmi, a je potrebné upraviť dávkovanie týchto liekov.
• Akútne poškodenie obličiek spôsobené dehydratáciou a potreba sledovania pacientov, ktorí hlásia nežiaduce účinky vedúce k dehydratácii (vracanie, hnačka).
• Závažné vedľajšie účinky zo strany gastrointestinálneho traktu (GIT), ktoré boli spojené s užívaním lieku, a o neprijateľnosti jeho použitia u pacientov s ťažkou gastroparézou (spomalenie alebo úplné zastavenie činnosti žalúdočných svalov, v dôsledku čoho sa jeho obsah zadržiava a nepostupuje ďalej do čriev).
• Hypersenzitívne reakcie, vrátane závažných foriem (anafylaxia, angioneurotický edém), boli hlásené pri používaní lieku. Pri podozrení na rozvoj hypersenzitívnej reakcie je potrebné liek okamžite vysadiť a vyhľadať lekársku pomoc.
• Akútne ochorenia žlčníka a potreba vykonať ďalšie zobrazovacie vyšetrenie pri podozrení na žlčové kamene alebo cholecystitídu.
• Riziko pľúcnej aspirácie (vniknutie potravy, tekutín, zvratkov alebo slín do dýchacích ciest namiesto žalúdka) počas anestézie alebo hlbokej sedácie, ktoré bolo hlásené u pacientov dostávajúcich analógy GLP-1 počas plánovaných chirurgických zákrokov.

Najčastejšie vedľajšie účinky pri použití analógov GLP-1/GIP sa vyskytujú v oblasti gastrointestinálneho traktu: nevoľnosť (u 24–44 % pacientov), hnačka (19–30 %), vracanie (8–24 %), bolesť brucha (9–20 %), zápcha (17–24 %), nadúvanie, dyspepsia, gastritída, pálenie záhy, ako aj hypoglykémia pri súbežnom užívaní s niektorými hypoglykemickými liekmi. Často (1–10 %) sa vyskytujú závraty, bolesti hlavy, komplikácie diabetickej retinopatie, žlčové kamene, únava, zvýšená aktivita niektorých enzýmov (amylázy, lipázy) v krvnej sére, znížená chuť do jedla. Zriedkavo (0,1–1 %) sa vyskytujú reakcie precitlivenosti, dysgezia (porucha vnímania chuti, pri ktorej človek pociťuje nepríjemnú, trvalú pachuť v ústach, aj keď konzumuje bežné jedlo či nápoje), zvýšenie srdcovej frekvencie, akútna pankreatitída, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, reakcie v mieste podania lieku. Zriedkavé (menej ako 0,1 %) sú anafylaktické reakcie. Častosť výskytu črevnej nepriechodnosti, angioneurotického edému, cholestatickej žltačky, cholecystitídy, alopécie nie je presne známa.

Analógy GLP-1/GIP sú peptidové lieky, ktoré sa skladajú z aminokyselín. Takéto lieky môžu vyvolávať reakcie imunitného systému s výskytom rôznych typov protilátok namierených proti nim (imunogenita). V klinických štúdiách so semaglutidom bol podiel pacientov, u ktorých boli zistené protilátky proti nemu, nízky (1–3 %) a u žiadneho z nich neboli zistené neutralizujúce protilátky proti semaglutidu alebo vlastnému GLP-1.

Pokiaľ ide o interakciu s inými liekmi, je potrebné zohľadniť, že analógy GLP-1/GIP spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, čo môže ovplyvniť vstrebávanie liekov užívaných súčasne perorálne. Semaglutid a analógy sa majú používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú perorálne lieky, pri ktorých je potrebný rýchly nástup účinku.

Vedľajšie účinky, najmä zo strany gastrointestinálneho traktu, sú pri použití semaglutidu a ďalších analógov GLP-1/GIP pomerne časté. Výrazné vedľajšie účinky sa však vyskytujú zriedka. V klinických štúdiách bolo potrebné vysadiť lieky z dôvodu zlej znášanlivosti u menej ako 10 % pacientov. Nežiaduce účinky sa častejšie vyskytujú v prvých týždňoch užívania liekov pri postupnom zvyšovaní dávky. V priebehu pokračovania liečby a stabilizácie dávky má frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov tendenciu klesať. 

Samostatnou mimoriadne dôležitou témou, ktorú je potrebné zohľadniť pri používaní analógov GLP-1/GIP, je vznikajúci deficit živín.

U pacientov, ktorí užívajú analógy GLP-1/GIP na liečbu obezity, sa pozoruje výrazné zníženie chuti do jedla a príjmu energie, zaznamenáva sa zníženie kalorického príjmu o 16-39 %. To môže viesť k nedostatočnému príjmu potrebných makro- a mikronutrientov, najmä pri kalorickom príjme <1200 kcal/deň u žien a <1800 kcal/deň u mužov. V štúdii Johnson B, et al. (2025) u pacientov, ktorí užívali analógy GLP-1, bol preukázaný nedostatočný príjem bielkovín, vlákniny, železa, vápnika, draslíka, horčíka, zinku, vitamínov A, D, E, K, B1, B12 a C, cholínu. Nedostatočný príjem živín môže viesť k ich nedostatku, ktorého príznaky zahŕňajú zvýšenú únavu, nadmerné vypadávanie vlasov, šupinatenie alebo svrbenie kože, svalovú slabosť, zlé hojenie rán, výskyt neobvyklých krvných výronov, rozvoj anémie, zhoršenie imunitnej ochrany atď. Nežiaduce účinky zo strany tráviaceho traktu môžu zhoršovať vstrebávanie živín a ešte viac zvyšovať riziko ich nedostatku.

Pacienti s obezitou majú väčšiu pravdepodobnosť, že sa spočiatku stravujú neoptimálne, čo ich predisponuje k nedostatku živín ešte pred začatím liečby, napríklad kvôli vysokej konzumácii ultraspracovaných potravín alebo prísnym diétam. Obezita sama o sebe môže zvýšiť riziko nedostatku živín v dôsledku zmien v ich vstrebávaní, distribúcii, metabolizme a vylučovaní z organizmu (pozri tabuľku 1). Je dôležité aktívne riadiť zloženie a kvalitu stravy pacientov, ktorí užívajú analógy GLP-1/GIP, aby sa maximalizoval príjem potrebných živín a zabránilo sa rozvoju ich nedostatku pri nižšom príjme kalórií. To si často vyžaduje aj spoluprácu kvalifikovaného dietológa.

Tabuľka 1. Výskyt nedostatku niektorých mikronutrientov u osôb s obezitou [Krzizek, et al., 2018; Mohapatra, et al., 2020]

Ďalším rizikom spojeným s používaním analógov GLP-1/GIP je strata svalovej hmoty (sarkopénia) a kostnej hmoty (osteopénia).

Rýchle zníženie hmotnosti pri používaní analógov GLP-1/GIP vedie k strate tukovej aj svalovej hmoty. V štúdii STEP 1 pri použití semaglutidu u pacientov s obezitou sa ich hmotnosť znížila v priemere o 13,6 kg, z čoho 8,3 kg (62 %) pripadalo na tukovú hmotu a 5,3 kg (38 %) na chudú hmotu (svaly a iné netukové tkanivá – pozri obr. 1), čo znamená, že približne 20 % celkového úbytku hmotnosti tvorila strata svalovej hmoty. V štúdii SURMOUNT 1 pri použití tirzepatidu u pacientov s obezitou dosiahla absolútna strata svalovej hmoty 8,5 %. Údaje zo simulácií ukazujú, že rozsah straty svalovej hmoty závisí od pohlavia a predstavuje 10–15 % celkového poklesu hmotnosti u žien a 20–25 % u mužov pri absencii systematického silového tréningu.

Obrázok 1. Schéma štruktúry organizmu: celková telesná hmotnosť = tuková hmotnosť + beztuková hmotnosť; beztuková hmotnosť = kostná hmotnosť + chudá hmotnosť; chudá hmotnosť = kostrové svaly + orgány + voda [Fitch, et al., 2025]

Podobné zníženie tukovej a chudej telesnej hmoty sa pozoruje aj pri iných účinných metódach liečby obezity, ako je bariatrická chirurgia alebo diéty s veľmi nízkym obsahom kalórií. Na zníženie svalovej hmoty má vplyv stupeň obmedzenia kalórií, celková rýchlosť chudnutia a prítomnosť alebo absencia silového tréningu. Nízky príjem bielkovín a ďalších živín a výrazné obmedzenie kalórií prispievajú k strate svalovej hmoty a zvýšenému riziku rozvoja sarkopénie, najmä u starších osôb, žien v perimenopauze alebo v menopauze, pri sedavom spôsobe života a absencii silového tréningu, sprievodných ochoreniach, užívaní niektorých liekov.

Rýchle chudnutie pomocou analógov GLP-1/GIP môže tiež ovplyvniť hustotu kostného tkaniva. Výrazné (≥14 %) a rýchle chudnutie (v priebehu 3–4 mesiacov) je spojené so značnou stratou kostnej hmoty, zatiaľ čo miernejšie a pomalšie chudnutie ju môže vo väčšej miere zachovať. Na stratu kostnej hmoty vplývajú počiatočná telesná hmotnosť, vek, pohlavie, fyzická aktivita, stupeň obmedzenia kalórií, príjem bielkovín a rýchlosť chudnutia. Zároveň sa u starších osôb a u žien pozoruje výraznejšia strata kostnej hmoty. 

Rýchle a výrazné chudnutie na pozadí liečby analógmi GLP-1/GIP môže viesť k výrazným kozmetickým zmenám spojeným s ochabnutím kože, ktoré sú obzvlášť viditeľné na tvári (tzv. „ozempic face“), bruchu, stehnách a rukách.

Osobitnú pozornosť si zasluhujú údaje o vplyve analógov GLP-1/GIP na duševné zdravie. 

Analýza údajov z reálnej klinickej praxe, ako aj hlásení o nežiaducich reakciách pri použití semaglutidu, tirzepatidu a podobných liekov, poukazuje na súvislosť medzi ich používaním a výskytom duševných porúch, vrátane zosilnenia suicidálnych myšlienok a nálad, depresie či úzkostných stavov.

Štúdie ukázali, že pacienti užívajúci semaglutid môžu mať až o 45 % vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok v porovnaní s inými liekmi používanými pri liečbe cukrovky a obezity, a pri súčasnom užívaní antidepresív sa toto riziko zvyšuje viac ako štvornásobne. Sebevražedné myšlienky sa častejšie vyskytujú u pacientov s už existujúcimi duševnými poruchami, ako sú depresia a úzkostné poruchy. Po ukončení liečby tieto myšlienky vo väčšine prípadov ustupujú

Mechanizmus vplyvu semaglutidu na psychické funkcie môže súvisieť s aktiváciou receptorov GLP-1 v mozgu a ich prepojením s emocionálnym stavom a správaním, tento účinok však vyžaduje ďalšie štúdium. Duševný stav pacientov, najmä tých s depresiou, úzkostnými poruchami či suicidálnymi myšlienkami alebo pokusmi v anamnéze, si vyžaduje zvýšenú pozornosť zo strany ošetrujúceho lekára a zohľadnenie možných rizík pri predpisovaní liečby analógmi GLP-1/GIP a včasné odporúčanie pacienta k psychoterapeutovi alebo psychiatrovi, ak je to potrebné.

Na záver sa pozrime na ďalšie riziko spojené s používaním analógov GLP-1/GIP – riziko opätovného priberania na váhe po ukončení liečby.

Napriek sľubnej účinnosti analógov GLP-1/GIP pri znižovaní hmotnosti sa zaznamenáva vysoká miera odchodu pacientov z klinických štúdií a problémy s dodržiavaním liečby. V reálnej klinickej praxi je miera ukončenia liečby analógmi GLP-1 dosahuje až 75 % počas prvého roka liečby, hlavne kvôli vedľajším účinkom. 

Účinnosť analógov GLP-1/GIP pri znižovaní hmotnosti závisí od faktorov, ako je typ použitého lieku, dĺžka liečby a individuálne charakteristiky pacienta. Opätovný nárast hmotnosti po ukončení užívania týchto liekov je bežným javom, pričom až dve tretiny stratenej hmotnosti sa vrátia už počas prvého roka po vysadení lieku (pozri obr. 2).

Obrázok 2. Naberanie hmotnosti po vysadení liečby semaglutidom [Wilding, et al., 2022]

Je to pravdepodobne spôsobené nedostatočnou informovanosťou pacientov o stratégiách zmeny životného štýlu, správania a stravovania alebo nízkou mierou ich dodržiavania. Tieto stratégie pritom zohrávajú kľúčovú úlohu pri formovaní a udržiavaní návykov zdravého životného štýlu aj po ukončení liečby liekmi.

Semaglutid, tirzepatid a iné analógy GLP-1/GIP sú moderné vysoko účinné lieky určené na liečbu cukrovky 2. typu, obezity, v niektorých prípadoch nadváhy a ďalších ochorení. Ich vysoká účinnosť je prirodzene spojená aj s určitými zdravotnými rizikami. Preto by sa analógy GLP-1/GIP mali používať iba na základe predpisu a pod dohľadom lekára, ktorý posúdi indikácie na ich použitie, zohľadní možné riziká a bude liečbu primerane sledovať a upravovať.