Ako organizmus vypína zápal: úloha SPM, omega-3 a črevného mikrobiómu.

 Vypínač zápalu: Prečo samotná Omega-3 nestačí a akú úlohu hrá vaše črevo? 

Sme zvyknutí vnímať zápal ako nepriateľa, s ktorým treba bojovať. V skutočnosti je akútny zápal ochranným mechanizmom, ktorý je nevyhnutný pre naše prežitie. Je to poplachový signál, na ktorý imunitné bunky reagujú zničením infekcie a „nastolením poriadku“ v poškodených tkanivách.

Tento proces má však aj odvrátenú stranu: ak sa zápal včas nevypne, záchrancovia sa zmenia na podpaľačov a zápal sa stane patofyziologickým základom mnohých chronických ochorení: aterosklerózy, obezity, cukrovky 2. typu a iných metabolických, neurodegeneratívnych a dokonca aj nádorových ochorení. 

Dlho sa výskumníci zameriavali na štúdium toho, ako sa zápal spúšťa a ako ho možno potlačiť. V posledných desaťročiach však došlo k skutočnému vedeckému prelomu spojenému s novým chápáním ukončenia (vyriešenia) zápalu nie ako pasívneho utlmenia, ale ako aktívneho, zložito organizovaného procesu riadeného špeciálnymi molekulami – špecializovanými mediátormi vyriešenia (pozri ďalej). 

Ako organizmus „vypína“ zápal

Na začiatku 21. storočia profesor Harvardskej univerzity Charles N. Serhan a zamestnanci jeho laboratória objavili a opísali novú triedu molekúl, ktoré regulujú proces riešenia zápalu. Tieto molekuly boli neskôr nazvané špecializovanými mediátormi riešenia – angl. Specialized Pro-Resolving Mediators (SPM). Medzi ne patria také zlúčeniny ako rezolvíny, protektíny a marezíny. SPM nie sú len „protizápalové“ látky, ktoré potláčajú zápal a imunitu – ich pôsobenie je oveľa jemnejšie a zložitejšie. Ukázalo sa, že SPM: 

• zastavujú prítok nových imunitných buniek (neutrofilov) do ložiska zápalu;
• urýchľujú „čistenie“ (fagocytózu), čím dávajú makrofágom (fagocytárnym bunkám) príkaz aktívnejšie pohlcovať odumreté bunky a baktérie;
• zmierňuje bolesť, pričom na rozdiel od klasických protizápalových liekov SPM to robí bez potlačenia imunity, ale normalizáciou stavu zapáleného tkaniva (pozri obrázok 1).

Obrázok 1. Akútny zápal a jeho ideálny výsledok – úplné vyliečenie. Prechod od syntézy zápalových mediátorov (prostaglandíny, leukotriény) na SPM iniciuje aktívne vymiznutie zápalu. Sú znázornené fázy priebehu akútneho zápalu: opuch, infiltrácia polymorfonukleárnymi leukocytmi (PMN), pritiahnutie monocytov-makrofágov do zápalového exsudátu. Zníženie počtu PMN sa zhoduje s výskytom SPM v exsudáte – biosyntézou lipoxínov, rezolvinov, protektínov a marezínov pri resorbcii exsudátu [upravené podľa Serhan CN, 2018].

Týmto spôsobom organizmus v určitom momente spustí produkciu regulačných molekúl (SPM), ktoré „vypnú“ aktívny zápal, zabraňujúc jeho chronickej forme a nadmernému poškodeniu buniek a tkanív, a „zapnú“ procesy ich čistenia a obnovy.

Špecializované mediátory riešenia zápalu (SPM) – čo to je a načo sú potrebné pre organizmus 

SPM sa tvoria prostredníctvom radu medziproduktov z omega-3 polynenasýtených mastných kyselín (PNMK) – eikozapentaénovej (EPA) a dokosahexaénovej (DHA) pomocou špeciálnych enzýmov (lipoxygenáz a cyklooxygenáz) – a tak sa spustí program riešenia zápalu (pozri obrázok 2).

SPM sú špeciálne signálne molekuly, ktoré dávajú príkaz: „Zápal je ukončený, je čas liečiť ranu a uviesť všetko do poriadku“. 

Načo sú ešte potrebné SPM:

• Zabraňujú, aby ochranná zápalová reakcia poškodila tkanivá a orgány. Napríklad pri ateroskleróze SPM „upokojujú“ makrofágy v stene ciev, zabraňujú ich premene na „penové bunky“, ktoré upchávajú tepny, a pomáhajú odstrániť už odumreté bunky z aterosklerotických plátov. 
• SPM pomáhajú tkanivám regenerovať sa – stimulujú rast nových ciev a regeneráciu, ale bez nadmerného zjazvenia.
• SPM zabraňujú vzniku chronickej bolesti, pretože chronický zápal je tichý požiar, ktorý SPM pomáhajú uhasiť a vrátiť tkanivá do zdravého stavu.

Obrázok 2. Schematicky znázornená tvorba rôznych tried SPM z omega-3 PFA: resolvínov (RvE1, RvD1, RvD2, RvD3), protektínov (PD1), marézínov (Mar1) a niektorých medziproduktov (18-HEPE, 12-HEPE) [upravené podľa Carracedo M, et al., 2019].

Pozrime sa na zápalovú reakciu a úlohu SPM pri jej riešení na príklade z bežného života s netesnou rúrkou v stene (pozri tabuľku s obrázkami nižšie).

Prečo omega-3 mastné kyseliny nefungujú vždy tak, ako sa očakáva 

Tu sa dostávame k dôležitému paradoxu. Často sa hovorí, že omega-3 mastné kyseliny sú prospešné, pretože zmierňujú zápal. V mnohých ohľadoch je to pravda, ale je tu jeden nuans. Omega-3 mastné kyseliny samy o sebe nie sú aktívnymi látkami, ktoré môžu priamo ovplyvňovať zápal, ale ich prekurzormi. V našom organizme sa omega-3 pod vplyvom enzýmov, lipoxygenáz a cyklooxygenáz, menia na SPM – špecializované mediátory zmierňujúce zápal (pozri obrázok 2).

• Z EPA sa získavajú resolviny E-série (RvE1).
• Z DHA sa získavajú resolviny D-série (RvD1-3), protektíny (PD1) a maréziny (Mar1).

A tu vzniká ten istý nuans: aby omega-3 fungovala, tieto metabolické cesty musia byť v poriadku a normálne fungovať. A ak má človek chronický zápal, metabolické poruchy, nedostatok určitých vitamínov alebo enzýmov, genetické poruchy; ak užíva niektoré lieky, napríklad ibuprofén; alebo ak je to starší človek – enzýmy lipoxygenáza a cyklooxygenáza môžu fungovať zle. V takom prípade môžete konzumovať rybí tuk aj po celých pohároch, ale z neho sa nevytvorí dostatočné množstvo SPM. Navyše, omega-3 mastné kyseliny sa môžu metabolizovať nie celkom zdravým spôsobom a premeniť sa na molekuly s prozápalovou aktivitou. Preto omega-3 u mnohých ľudí nefungujú na plný výkon nie preto, že sú nekvalitné alebo ich je málo, ale preto, že je narušená ich premena na funkčné SPM. Výsledkom je, že doplnky poskytujú suroviny (omega-3), ale nie hotové aktívne SPM, a účinnosť doplnkov je zanedbateľná, najmä pri vysokom obsahu omega-6 v strave. 

Mikrobióm a zápal: neviditeľná súvislosť

Črevný mikrobióm hrá zásadnú úlohu v udržiavaní zdravia, ovplyvňuje metabolizmus a reguláciu imunitného systému. Mikroorganizmy v čreve produkujú biologicky aktívne látky, ktoré sú schopné chrániť organizmus, ale za určitých podmienok môžu vyvolať rozvoj ochorenia. Čo sa však stane, keď sa krehká rovnováha naruší, a ako to súvisí so zápalom?

V zdravom stave mikrobióm pomáha tráviť potravu, syntetizuje vitamíny a podporuje integritu črevnej bariéry, čím zabraňuje prenikaniu cudzích látok do krvného obehu. Avšak pod vplyvom nesprávnej výživy, stresu alebo antibiotík sa môže vyvinúť dysbióza – kvantitatívne a kvalitatívne narušenie zloženia mikrobiómu a jeho funkcie.

Napríklad pri dysbióze môžu zmiznúť niektoré prospešné baktérie produkujúce butirát – krátko reťazovú mastnú kyselinu s protizápalovým účinkom, ktorá je potrebná na výživu a rozmnožovanie buniek sliznice čreva, a ich miesto zaujmú potenciálne patogénne mikroorganizmy. Dochádza k zvýšenej priepustnosti črevnej steny, v dôsledku čoho bakteriálne toxíny, ako sú lipopolysacharidy, začínajú prenikať do krvi a vyvolávajú metabolickú endotoxémiu – stav chronického pomalého systémového zápalu, ktorý pri dlhodobom trvaní môže súvisieť s rozvojom rôznych ochorení, napríklad obezitou, cukrovkou 2. typu, kardiovaskulárnymi a inými ochoreniami.

Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny (EPA a DHA) sú už dlho známe svojimi protizápalovými vlastnosťami. Súčasné výskumy však odhaľujú novú, hlbšiu úroveň ich interakcie s organizmom. Ukazuje sa, že na dosiahnutie týchto účinkov je potrebná premena omega-3 na SPM, ktoré zase pomáhajú organizmu nielen potláčať zápal, ale aktívne ho riešia a spúšťajú hojenie tkanív.

Dôležitú úlohu v premene omega-3 na SPM zohráva črevný mikrobióm. Výskumy ukázali, že niektoré črevné baktérie sú schopné priamo sa podieľať na takejto transformácii. Napríklad kmeň Bacillus megaterium DSM 32963 produkuje enzým, ktorý metabolizuje omega-3 prichádzajúce s potravou priamo v črevnom lúmene s tvorbou SPM (pozri obrázok 3). Tieto údaje boli potvrdené aj v klinických štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi a tento objav dokazuje, že účinnosť omega-3 mastných kyselín závisí nielen od ich kvality a množstva v strave, ale aj od schopnosti našej mikrobioty správne ich spracovávať.

Pri dysbióze tento systém zlyháva. Zmenené zloženie mikrobiómu stráca schopnosť efektívne produkovať SPM z omega-3. V dôsledku toho sa zápal spôsobený alebo podporovaný zvýšenou priepustnosťou čreva neukončí prirodzeným spôsobom. Vzniká začarovaný kruh: dysbióza vyvoláva zápal a chronický zápal zhoršuje dysbiózu.

Obrázok 3. Schematicky znázornená transformácia omega-3 (EPA, DHA) na SPM (rezolviny E a D, protektíny, marezíny) pôsobením enzýmov mikroorganizmu Bacillus megaterium DSM 32963 [upravené z materiálov Evonik Industries AG]

Zdravý mikrobióm je teda nevyhnutný pre systémovú rovnováhu celého organizmu. Črevné baktérie strážia náš imunitný systém a ich schopnosť transformovať omega-3 mastné kyseliny na silné mediátory rozlíšenia zápal (SPM) podporuje imunitnú rovnováhu v organizme a otvára nové obzory výskumu pre pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami. Ale o tom až v nasledujúcich publikáciách.

Záver

Zápal nie je len symptóm, ktorý treba potlačiť. Je to zložitý tanec, v ktorom sú dôležité signály začiatku aj signály ukončenia procesu. Súčasná veda ukazuje, že kľúčom k zdraviu a dlhovekosti nie je toľko potlačenie zápalu, ako skôr aktívna podpora mechanizmov jeho riešenia. Pre plnohodnotnú realizáciu účinkov omega-3 je potrebná schopnosť organizmu transformovať ich na SPM, čo priamo závisí od životného štýlu a do veľkej miery od produkciu nášho črevného mikrobiómu.