Ako organizmus vypína zápal: rezolúcia vysvetlená jednoducho

Zápal nekončí sám od seba – telo ho aktívne ukončuje pomocou molekúl SPM. Tento článok vysvetľuje, ako tento „vypínač“ funguje a prečo sa s vekom spomaľuje.  

Vypínač zápalu: Prečo samotná Omega-3 nestačí a akú úlohu hrá vaše črevo? 

Sme zvyknutí vnímať zápal ako nepriateľa, s ktorým treba bojovať. V skutočnosti je akútny zápal ochranným mechanizmom, ktorý je nevyhnutný pre naše prežitie. Je to poplachový signál, na ktorý imunitné bunky reagujú zničením infekcie a „nastolením poriadku“ v poškodených tkanivách.

Tento proces má však aj odvrátenú stranu: ak sa zápal včas nevypne, záchrancovia sa zmenia na podpaľačov a zápal sa stane patofyziologickým základom mnohých chronických ochorení: aterosklerózy, obezity, cukrovky 2. typu a iných metabolických, neurodegeneratívnych a dokonca aj nádorových ochorení. 

Dlho sa výskumníci zameriavali na štúdium toho, ako sa zápal spúšťa a ako ho možno potlačiť. V posledných desaťročiach však došlo k skutočnému vedeckému prelomu spojenému s novým chápáním ukončenia (vyriešenia) zápalu nie ako pasívneho utlmenia, ale ako aktívneho, zložito organizovaného procesu riadeného špeciálnymi molekulami – špecializovanými mediátormi vyriešenia (pozri ďalej). 

Ako organizmus „vypína“ zápal

Na začiatku 21. storočia profesor Harvardskej univerzity Charles N. Serhan a zamestnanci jeho laboratória objavili a opísali novú triedu molekúl, ktoré regulujú proces riešenia zápalu. Tieto molekuly boli neskôr nazvané špecializovanými mediátormi riešenia – angl. Specialized Pro-Resolving Mediators (SPM). Medzi ne patria také zlúčeniny ako rezolvíny, protektíny a marezíny. SPM nie sú len „protizápalové“ látky, ktoré potláčajú zápal a imunitu – ich pôsobenie je oveľa jemnejšie a zložitejšie. Ukázalo sa, že SPM: 

• zastavujú prítok nových imunitných buniek (neutrofilov) do ložiska zápalu;
• urýchľujú „čistenie“ (fagocytózu), čím dávajú makrofágom (fagocytárnym bunkám) príkaz aktívnejšie pohlcovať odumreté bunky a baktérie;
• zmierňujú bolesť, pričom na rozdiel od klasických protizápalových liekov SPM to robí bez potlačenia imunity, ale normalizáciou stavu zapáleného tkaniva (pozri obrázok 1).

Obrázok 1. Akútny zápal a jeho ideálny výsledok – úplné vyliečenie. Prechod od syntézy zápalových mediátorov (prostaglandíny, leukotriény) na SPM iniciuje aktívne vymiznutie zápalu. Sú znázornené fázy priebehu akútneho zápalu: opuch, infiltrácia polymorfonukleárnymi leukocytmi (PMN), pritiahnutie monocytov-makrofágov do zápalového exsudátu. Zníženie počtu PMN sa zhoduje s výskytom SPM v exsudáte – biosyntézou lipoxínov, rezolvinov, protektínov a marezínov pri resorbcii exsudátu [upravené podľa Serhan CN, 2018].

Týmto spôsobom organizmus v určitom momente spustí produkciu regulačných molekúl (SPM), ktoré „vypnú“ aktívny zápal, zabraňujúc jeho chronickej forme a nadmernému poškodeniu buniek a tkanív, a „zapnú“ procesy ich čistenia a obnovy.

Špecializované mediátory riešenia zápalu (SPM) – čo to je a načo sú potrebné pre organizmus 

SPM sa tvoria prostredníctvom radu medziproduktov z omega-3 polynenasýtených mastných kyselín (PNMK) – eikozapentaénovej (EPA) a dokosahexaénovej (DHA) pomocou špeciálnych enzýmov (lipoxygenáz a cyklooxygenáz) – a tak sa spustí program riešenia zápalu (pozri obrázok 2).

SPM sú špeciálne signálne molekuly, ktoré dávajú príkaz: „Zápal je ukončený, je čas liečiť ranu a uviesť všetko do poriadku“. 

Načo sú ešte potrebné SPM:

• Zabraňujú, aby ochranná zápalová reakcia poškodila tkanivá a orgány. Napríklad pri ateroskleróze SPM „upokojujú“ makrofágy v stene ciev, zabraňujú ich premene na „penové bunky“, ktoré upchávajú tepny, a pomáhajú odstrániť už odumreté bunky z aterosklerotických plátov. 
• SPM pomáhajú tkanivám regenerovať sa – stimulujú rast nových ciev a regeneráciu, ale bez nadmerného zjazvenia.
• SPM zabraňujú vzniku chronickej bolesti, pretože chronický zápal je tichý požiar, ktorý SPM pomáhajú uhasiť a vrátiť tkanivá do zdravého stavu.

Obrázok 2. Schematicky znázornená tvorba rôznych tried SPM z omega-3 PNMK: resolvínov (RvE1, RvD1, RvD2, RvD3), protektínov (PD1), marézínov (Mar1) a niektorých medziproduktov (18-HEPE, 12-HEPE) [upravené podľa Carracedo M, et al., 2019].

Pozrime sa na zápalovú reakciu a úlohu SPM pri jej riešení na príklade z bežného života s netesnou rúrkou v stene (pozri tabuľku s obrázkami nižšie).

Prečo omega-3 niekedy nestačia

Omega-3 mastné kyseliny samy osebe zápal neukončujú – telo z nich najprv musí vytvoriť SPM. Ak je táto premena narušená, napríklad vekom alebo chronickým zápalom, účinok omega-3 je slabší. O dávke a premene píšeme v článku Omega-3 a SPM.

Mikrobióm a zápal: neviditeľná súvislosť

Črevný mikrobióm hrá zásadnú úlohu v udržiavaní zdravia, ovplyvňuje metabolizmus a reguláciu imunitného systému. Mikroorganizmy v čreve produkujú biologicky aktívne látky, ktoré sú schopné chrániť organizmus, ale za určitých podmienok môžu vyvolať rozvoj ochorenia. Čo sa však stane, keď sa krehká rovnováha naruší, a ako to súvisí so zápalom?

V zdravom stave mikrobióm pomáha tráviť potravu, syntetizuje vitamíny a podporuje integritu črevnej bariéry, čím zabraňuje prenikaniu cudzích látok do krvného obehu. Avšak pod vplyvom nesprávnej výživy, stresu alebo antibiotík sa môže vyvinúť dysbióza – kvantitatívne a kvalitatívne narušenie zloženia mikrobiómu a jeho funkcie.

Napríklad pri dysbióze môžu zmiznúť niektoré prospešné baktérie produkujúce butýrát – krátko reťazovú mastnú kyselinu s protizápalovým účinkom, ktorá je potrebná na výživu a rozmnožovanie buniek sliznice čreva, a ich miesto zaujmú potenciálne patogénne mikroorganizmy. Dochádza k zvýšenej priepustnosti črevnej steny, v dôsledku čoho bakteriálne toxíny, ako sú lipopolysacharidy, začínajú prenikať do krvi a vyvolávajú metabolickú endotoxémiu – stav chronického pomalého systémového zápalu, ktorý pri dlhodobom trvaní môže súvisieť s rozvojom rôznych ochorení, napríklad obezitou, cukrovkou 2. typu, kardiovaskulárnymi a inými ochoreniami.

Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny (EPA a DHA) sú už dlho známe svojimi protizápalovými vlastnosťami. Súčasné výskumy však odhaľujú novú, hlbšiu úroveň ich interakcie s organizmom. Ukazuje sa, že na dosiahnutie týchto účinkov je potrebná premena omega-3 na SPM, ktoré zase pomáhajú organizmu nielen potláčať zápal, ale aktívne ho riešia a spúšťajú hojenie tkanív.

Dôležitú úlohu v premene omega-3 na SPM zohráva črevný mikrobióm. Výskumy ukázali, že niektoré črevné baktérie sú schopné priamo sa podieľať na takejto transformácii. Napríklad kmeň Bacillus megaterium DSM 32963 produkuje enzým, ktorý metabolizuje omega-3 prichádzajúce s potravou priamo v črevnom lúmene s tvorbou SPM (pozri obrázok 3). Tieto údaje boli potvrdené aj v klinických štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi a tento objav dokazuje, že účinnosť omega-3 mastných kyselín závisí nielen od ich kvality a množstva v strave, ale aj od schopnosti našej mikrobioty správne ich spracovávať.

Pri dysbióze tento systém zlyháva. Zmenené zloženie mikrobiómu stráca schopnosť efektívne produkovať SPM z omega-3. V dôsledku toho sa zápal spôsobený alebo podporovaný zvýšenou priepustnosťou čreva neukončí prirodzeným spôsobom. Vzniká začarovaný kruh: dysbióza vyvoláva zápal a chronický zápal zhoršuje dysbiózu.

Obrázok 3. Schematicky znázornená transformácia omega-3 (EPA, DHA) na SPM (rezolviny E a D, protektíny, marezíny) pôsobením enzýmov mikroorganizmu Bacillus megaterium DSM 32963 [upravené z materiálov Evonik Industries AG]

Zdravý mikrobióm je teda nevyhnutný pre systémovú rovnováhu celého organizmu. Črevné baktérie strážia náš imunitný systém a ich schopnosť transformovať omega-3 mastné kyseliny na silné mediátory riešenia zápalu (SPM) podporuje imunitnú rovnováhu v organizme a otvára nové obzory výskumu pre pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami. Ale o tom až v nasledujúcich publikáciách.

Záver

Zápal nie je len symptóm, ktorý treba potlačiť. Je to zložitý tanec, v ktorom sú dôležité signály začiatku aj signály ukončenia procesu. Súčasná veda ukazuje, že kľúčom k zdraviu a dlhovekosti nie je toľko potlačenie zápalu, ako skôr aktívna podpora mechanizmov jeho riešenia. Pre plnohodnotnú realizáciu účinkov omega-3 je potrebná schopnosť organizmu transformovať ich na SPM, čo priamo závisí od životného štýlu a do veľkej miery od produkcie nášho črevného mikrobiómu.